{"id":30879813,"date":"2023-10-05T11:35:36","date_gmt":"2023-10-05T09:35:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.upo.es\/diario\/?p=30879813"},"modified":"2023-10-13T12:06:18","modified_gmt":"2023-10-13T10:06:18","slug":"avances-en-el-estudio-sobre-como-afecta-la-deficiencia-del-gen-que-controla-la-autofagia-en-modelos-celulares-bpan","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.upo.es\/diario\/ciencia\/2023\/10\/avances-en-el-estudio-sobre-como-afecta-la-deficiencia-del-gen-que-controla-la-autofagia-en-modelos-celulares-bpan\/","title":{"rendered":"Avances en el estudio sobre c\u00f3mo afecta la deficiencia del gen que controla la autofagia en modelos celulares BPAN"},"content":{"rendered":"
\"El<\/a>
El equipo de S\u00e1nchez Alc\u00e1zar en el CABD<\/figcaption><\/figure>\n

El equipo cient\u00edfico de la Universidad Pablo de Olavide dirigido por el catedr\u00e1tico Jos\u00e9 Antonio S\u00e1nchez Alc\u00e1zar <\/strong>ha publicado recientemente un estudio en la revista International Journal of Molecular Sciences<\/em> en el que demuestra que las mutaciones del gen WDR45 en modelos celulares BPAN provocan alteraciones en la autofagia, el metabolismo del hierro y la bioenerg\u00e9tica celular. El tratamiento con antioxidantes mejor\u00f3 parcialmente la fisiopatolog\u00eda celular, sin embargo, la autofagia y la bioenerg\u00e9tica celular siguieron afectadas.<\/p>\n

La neurodegeneraci\u00f3n con acumulaci\u00f3n de hierro en el cerebro (NACH) es un grupo de trastornos neurogen\u00e9ticos raros frecuentemente asociados con la acumulaci\u00f3n de hierro en los n\u00facleos basales del cerebro. Entre los subtipos de NACH, la neurodegeneraci\u00f3n asociada a la prote\u00edna \u03b2-propeller (BPAN) se relaciona con mutaciones en el gen de la autofagia WDR45. El objetivo de este estudio se ha centrado en demostrar los defectos autof\u00e1gicos y las consecuencias patol\u00f3gicas secundarias como la acumulaci\u00f3n de hierro, la peroxidaci\u00f3n lip\u00eddica y la disfunci\u00f3n mitocondrial en modelos celulares derivados de dos pacientes que albergan mutaciones en WDR45.<\/p>\n

WDR45 regula la autofagia, un mecanismo de degradaci\u00f3n y reciclaje de componentes celulares disfuncionales. Aunque no est\u00e1 a\u00fan claro c\u00f3mo la deficiencia en la expresi\u00f3n de este gen conduce a la sobrecarga de hierro cerebral, el aumento de hierro t\u00f3xico en los fibroblastos de dos pacientes afectados por BPAN sugiere que las alteraciones en la homeostasis del hierro est\u00e1n asociadas con la deficiencia de WDR45.<\/p>\n

El equipo de S\u00e1nchez Alc\u00e1zar analiz\u00f3 los niveles de expresi\u00f3n de WDR45 en l\u00edneas celulares de fibroblastos derivadas de dos pacientes de BPAN y dos sujetos sanos<\/strong>. Los niveles de expresi\u00f3n de WDR45 se redujeron notablemente en los primeros, mientras que los fibroblastos de control presentaban niveles normales. El an\u00e1lisis de microscop\u00eda electr\u00f3nica de transmisi\u00f3n (TEM) de las c\u00e9lulas BPAN mostr\u00f3 vacuolizaci\u00f3n mitocondrial asociada con la acumulaci\u00f3n de agregados que forman gr\u00e1nulos de lipofuscina d\u00f3nde se acumula el hierro<\/strong>. Este proceso se explica como un mecanismo mediante el cual las mitocondrias se desprenden de sus componentes oxidados y da\u00f1ados, al no poder ser eliminados por el mecanismo normal de la autofagia.<\/p>\n

El tratamiento con antioxidantes como el pantotenato, la vitamina E y el \u03b1-lipoico impidieron la degradaci\u00f3n oxidativa de los l\u00edpidos y la acumulaci\u00f3n de hierro; sin embargo, los antioxidantes no lograron corregir los niveles de expresi\u00f3n de WDR45, el defecto de autofagia ni la bioenerg\u00e9tica celular.<\/p>\n

Este trabajo ha contado con la estrecha colaboraci\u00f3n de Susana Gonz\u00e1lez-Granero y Jos\u00e9 Manuel Garc\u00eda-Verdugo, de la Universidad de Valencia, y de Antonio D\u00edaz del Institute for Aging Studies (Albert Einstein College of Medicine, Nueva York).<\/p>\n

\"Ilustraci\u00f3n<\/a>
Ilustraci\u00f3n del proceso de vacuolizaci\u00f3n mitocondrial<\/figcaption><\/figure>\n

Proyecto BrainCure<\/strong><\/h3>\n

Esta investigaci\u00f3n se enmarca en el Proyecto BrainCure, desarrollado por el equipo cient\u00edfico dirigido por Jos\u00e9 Antonio S\u00e1nchez Alc\u00e1zar, del Departamento de Fisiolog\u00eda, Anatom\u00eda y Biolog\u00eda Celular de la UPO. Desde que se pusiera en marcha en 2014, el equipo de BrainCure ha logrado grandes avances. Estos cient\u00edficos y cient\u00edficas proponen una visi\u00f3n ambiciosa y adaptada al nuevo concepto de medicina personalizada. As\u00ed, su trabajo se centra en evaluar la efectividad terap\u00e9utica de los distintos tratamientos en los fibroblastos derivados de los pacientes y en las c\u00e9lulas neuronales generadas por reprogramaci\u00f3n directa.<\/p>\n

Las evaluaciones personalizadas en modelos celulares derivados de pacientes pueden ser \u00fatiles para evaluar el comportamiento de mutaciones particulares bajo diferentes opciones terap\u00e9uticas y, por lo tanto, seleccionar los suplementos y las concentraciones de dosis m\u00e1s efectivos teniendo en cuenta sus propiedades farmacocin\u00e9ticas. De esta manera, los resultados obtenidos en el laboratorio con modelos celulares de los propios pacientes podr\u00e1n ser trasladados a la investigaci\u00f3n cl\u00ednica para la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos controlados. Este equipo cient\u00edfico, que lleva a cabo sus trabajos en el CABD, est\u00e1 realizando actualmente medicina personalizada en m\u00e1s de cuarenta pacientes procedentes de Espa\u00f1a y otros pa\u00edses como Brasil, Colombia, M\u00e9xico, EEUU, Francia, Reino Unido, Holanda, Hungr\u00eda y Polonia.<\/p>\n

En la actualidad el Proyecto BrainCure est\u00e1 realizando medicina de precisi\u00f3n en los 5 subtipos m\u00e1s frecuentes: PKAN, neurodegeneraci\u00f3n asociada a pantotenato kinasa, con mutaciones en el gen PANK2; PLAN, neurodegeneraci\u00f3n asociada a PLA2G6, con mutaciones en el gen PLA2G6; BPAN, neurodegeneraci\u00f3n asociada a la prote\u00edna beta-propeller, con mutaciones en el gen WDR45; MPAN, neurodegeneraci\u00f3n asociada a la prote\u00edna de la membrana mitocondrial, con mutaciones en el gen C19orf12; y FAHN, neurodegeneraci\u00f3n asociada a la hidroxilasa de \u00e1cidos grasos, con mutaciones en el gen FA2H.<\/p>\n

 <\/p>\n

Referencia:<\/strong><\/p>\n

Su\u00e1rez-Carrillo A, \u00c1lvarez-C\u00f3rdoba M, Romero-Gonz\u00e1lez A, Talaver\u00f3n-Rey M, Povea-Cabello S, Cilleros-Holgado P, Pi\u00f1ero-P\u00e9rez R, Reche-L\u00f3pez D, G\u00f3mez-Fern\u00e1ndez D, Romero-Dom\u00ednguez JM, et al. Antioxidants Prevent Iron Accumulation and Lipid Peroxidation, but Do Not Correct Autophagy Dysfunction or Mitochondrial Bioenergetics in Cellular Models of BPAN<\/strong>. International Journal of Molecular Sciences<\/em>. 2023; 24(19):14576.<\/p>\n

https:\/\/doi.org\/10.3390\/ijms241914576<\/a><\/p>\n

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