{"id":30882412,"date":"2024-05-27T09:52:14","date_gmt":"2024-05-27T07:52:14","guid":{"rendered":"https:\/\/www.upo.es\/diario\/?p=30882412"},"modified":"2024-06-05T12:22:58","modified_gmt":"2024-06-05T10:22:58","slug":"investigadores-upo-corrigen-alteraciones-patologicas-modelos-celulares-mutacion-mitocondrial-gfm1","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.upo.es\/diario\/ciencia\/2024\/05\/investigadores-upo-corrigen-alteraciones-patologicas-modelos-celulares-mutacion-mitocondrial-gfm1\/","title":{"rendered":"Investigadores de la UPO corrigen las alteraciones patol\u00f3gicas en modelos celulares de la mutaci\u00f3n mitocondrial GFM1"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a><\/p>\n

Las enfermedades mitocondriales representan uno de los grupos m\u00e1s comunes de enfermedades gen\u00e9ticas. Con una prevalencia superior a 1 en 5000 adultos, la mayor\u00eda de ellas todav\u00eda carecen de un tratamiento eficaz. Las terapias actuales son puramente paliativas y, en la mayor\u00eda de los casos, insuficientes, de ah\u00ed que la comunidad cient\u00edfica deba desarrollar nuevos enfoques para compensar y, si es posible, revertir la disfunci\u00f3n mitocondrial.<\/p>\n

En esta l\u00ednea trabaja el equipo cient\u00edfico de la Universidad Pablo de Olavide, dirigido por el profesor Jos\u00e9 Antonio S\u00e1nchez Alc\u00e1zar<\/strong>, que ha publicado recientemente un estudio que demuestra c\u00f3mo las alteraciones patol\u00f3gicas en la mutaci\u00f3n mitocondrial GFM1 pueden ser corregidas por activadores de la UPRmt<\/strong>, dando un paso adelante en la estrategia terap\u00e9utica para las enfermedades mitocondriales<\/strong>.<\/p>\n

\"Equipo<\/a>
Equipo de S\u00e1nchez Alc\u00e1zar en el CABD.<\/figcaption><\/figure>\n

En el estudio, el grupo del doctor S\u00e1nchez Alc\u00e1zar abord\u00f3 el problema utilizando como modelo biol\u00f3gico los fibroblastos de tres pacientes portadores de mutaciones en el gen GFM1, que est\u00e1 implicado en la s\u00edntesis de prote\u00ednas mitocondriales. \u201cLa mutaci\u00f3n GFM1 causa deficiencias de la cadena respiratoria y cuadros cl\u00ednicos muy graves. Los fibroblastos GFM1 mutantes no pueden sobrevivir en un medio con galactosa que fuerza a las c\u00e9lulas a depender exclusivamente de la funci\u00f3n mitocondrial\u201d, explican los investigadores. \u201cSin embargo, el tratamiento con polidatin y nicotinamida permiti\u00f3 la supervivencia de los fibroblastos GFM1 mutantes en este medio\u201d, a\u00f1aden.<\/p>\n

Las mutaciones de GFM1 bloquean la s\u00edntesis de las prote\u00ednas mitocondriales comprometiendo la producci\u00f3n energ\u00e9tica mitocondrial. El tratamiento con polidatin y nicotinamida<\/strong> activa la UPRmt y mejora la funci\u00f3n de la prote\u00edna mutante y la bioenerg\u00e9tica mitocondrial<\/strong>.<\/p>\n

Con este trabajo, los investigadores e investigadoras de la UPO demuestran que la combinaci\u00f3n de polidatin y nicotinamida activa la respuesta a prote\u00ednas mal plegadas mitocondrial (UPRmt), una v\u00eda compensatoria que regula el correcto funcionamiento mitocondrial. Adem\u00e1s, comprobaron que la activaci\u00f3n de UPRmt mejora la bioenerg\u00e9tica celular de las c\u00e9lulas mutantes y restaura parcialmente la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas mitocondriales. Los resultados fueron confirmados en neuronas inducidas obtenidas por reprogramaci\u00f3n directa de los fibroblastos del paciente.<\/p>\n

\u201cEl estudio propone que la activaci\u00f3n de los mecanismos compensatorios celulares como la UPRmt es una estrategia terap\u00e9utica prometedora para las enfermedades mitocondriales\u201d, afirman.<\/p>\n

La aplicaci\u00f3n del cribado personalizado con activadores de la UPRmt abre de esta manera una nueva ventana de posibilidades para el tratamiento de las patolog\u00edas gen\u00e9ticas mitocondriales<\/strong>. Las mutaciones estudiadas por este grupo de investigaci\u00f3n afectan tanto a genes localizados en el ADN nuclear (COQ7, COX15, NDUFAF6, NDUFS1 y NDUFS4) como en el ADN mitocondrial (ND3).<\/p>\n

Con el objetivo de trasladar los resultados de la investigaci\u00f3n a los pacientes<\/strong>, el grupo del Dr. S\u00e1nchez Alc\u00e1zar colabora estrechamente con el equipo del Dr. Andr\u00e9s Rodr\u00edguez Sacrist\u00e1n de la Unidad de Neuropediatr\u00eda del Servicio de Pediatr\u00eda del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla,<\/strong> para la realizaci\u00f3n de un ensayo cl\u00ednico en las enfermedades mitocondriales aplicando la aproximaci\u00f3n de la medicina de precisi\u00f3n personalizada<\/strong>.<\/p>\n

Plataforma MITOCURE: Medicina de precisi\u00f3n personalizada en las enfermedades mitocondriales<\/strong><\/h3>\n

Las enfermedades mitocondriales abarcan un amplio espectro de trastornos musculares y neurodegenerativos, cr\u00f3nicos y progresivos, causadas por mutaciones en el ADN nuclear (nDNA) o mitocondrial (mtDNA), la mayor\u00eda de las cuales no tienen tratamiento eficaz. Estas enfermedades tienen una gran heterogeneidad y afectan fundamentalmente a la capacidad de producci\u00f3n energ\u00e9tica de las c\u00e9lulas.<\/p>\n

Las terapias farmacol\u00f3gicas actuales se basan fundamentalmente en eliminar los metabolitos t\u00f3xicos; intentar circunvalar los bloqueos de la cadena respiratoria;\u00a0 administrar metabolitos y cofactores para mejorar la s\u00edntesis de ATP; y prevenir el estr\u00e9s oxidativo.<\/p>\n

Dada la diversidad de mutaciones y las diferentes opciones terap\u00e9uticas, la propuesta de MITOCURE defiende que en las enfermedades mitocondriales es obligado una aproximaci\u00f3n terap\u00e9utica personalizada<\/strong>.<\/p>\n

Con esta plataforma los investigadores e investigadoras de la UPO eval\u00faan la efectividad terap\u00e9utica de los distintos tratamientos disponibles en los fibroblastos derivados de los pacientes mitocondriales y en las c\u00e9lulas neuronales generadas por reprogramaci\u00f3n directa. Para conseguir este objetivo, estudian los efectos de estos tratamientos sobre las alteraciones fisiopatol\u00f3gicas presentes en los fibroblastos y c\u00e9lulas neuronales derivadas de los pacientes de una manera personalizada.<\/p>\n

En los modelos celulares estudian la proliferaci\u00f3n celular y\/o muerte celular en medio con galactosa (que fuerza la obtenci\u00f3n de energ\u00eda por la mitocondria), las actividades enzim\u00e1ticas de la cadena respiratoria mitocondrial, los niveles de expresi\u00f3n de las prote\u00ednas mitocondriales, el potencial de membrana mitocondrial, y la activaci\u00f3n de la degradaci\u00f3n de las mitocondrias y\/o la apoptosis.<\/p>\n

En la actualidad, la plataforma MITOCURE est\u00e1 realizando medici\u00f3n de precisi\u00f3n personalizada en m\u00e1s de 30 mutaciones<\/strong> que afectan directa o indirectamente a la formaci\u00f3n de energ\u00eda por las mitocondrias.<\/p>\n

Este grupo de investigaci\u00f3n de la Universidad Pablo de Olavide, que desarrolla su trabajo en el Centro Andaluz de Biolog\u00eda del Desarrollo (centro mixto del CSIC, UPO y Junta de Andaluc\u00eda), aplica este m\u00e9todo de trabajo basado en la medicina de precisi\u00f3n personalizada, adem\u00e1s de en el proyecto MITOCURE<\/strong>, en sus diferentes proyectos, como MYOCURE<\/strong> (centrado en las miopat\u00edas cong\u00e9nitas), BRAINCURE<\/strong> (centrado en neurodegeneraci\u00f3n por acumulaci\u00f3n de hierro y enfermedades desmielinizantes), o NEK8<\/strong> (centrado en mutaciones en el gen NEK8).<\/p>\n

Art\u00edculo de referencia:<\/strong><\/h3>\n

Paula Cilleros-Holgado, David G\u00f3mez-Fern\u00e1ndez, Roc\u00edo Pi\u00f1ero-P\u00e9rez, Jos\u00e9 Manuel Romero Dom\u00ednguez, Marta Talaver\u00f3n-Rey, Diana Reche-L\u00f3pez, Juan Miguel Su\u00e1rez-Rivero, M\u00f3nica \u00c1lvarez-C\u00f3rdoba, Ana Romero-Gonz\u00e1lez, Alejandra L\u00f3pez-Cabrera, Marta Castro De Oliveira, Andr\u00e9s Rodr\u00edguez-Sacrist\u00e1n, Jos\u00e9 Antonio S\u00e1nchez-Alc\u00e1zar. Polydatin and nicotinamide rescue the cellular phenotype of mitochondrial diseases by mitochondrial unfolded protein response (mtUPR) activation<\/strong>. Biomolecules<\/em>, 2024, 14(5), 598. \u00a0<\/em>https:\/\/doi.org\/10.3390\/biom14050598<\/em><\/a><\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Referencias del grupo de investigaci\u00f3n:<\/strong><\/p>\n

https:\/\/sanchezalcazarlab.com\/<\/a>
\nhttps:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/?term=sanchez+alcazar&sort=pubdate<\/a>
\nhttps:\/\/www.researchgate.net\/profile\/Jose-Sanchez-Alcazar<\/a><\/p>\n

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