Las repeticiones del aminoácido glutamina (polyQ) son pequeños tramos presentes en miles de proteínas y, cuando crecen por encima de ciertos umbrales, pueden desencadenar patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington o ataxias. Un equipo de investigadores de la Universidad Pablo de Olavide ha comparado el genoma de 30 especies, de plantas y hongos a insectos, peces y mamíferos, y ha descrito un mecanismo evolutivo compartido que contribuye a contener ese crecimiento: la colocación preferente de codones CAA hacia el extremo final de los tramos, lo que actúa como ‘tope’ natural frente a la expansión del codón CAG, más proclive a repetirse. El estudio, publicado en NAR Genomics and Bioinformatics, muestra además que los peces constituyen una excepción notable a este patrón.
La investigación, llevada a cabo en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), integra análisis de las instrucciones del ADN que acaban convirtiéndose en proteínas, junto con simulaciones y cartografía fina de la posición de los tripletes dentro de cada tramo. A medida que las repeticiones se alargan, la proporción de CAG tiende a aumentar; sin embargo, la presencia de CAA cerca del extremo C-terminal introduce interrupciones que dificultan las extensiones indeseadas. El trabajo identifica también un ‘freno externo’: en tetrápodos, el codón inmediatamente posterior a un tramo de CAG puro tiende a parecerse más a CAG que el codón anterior, una asimetría compatible con mutaciones que acaban recortando estos segmentos. El entorno de aminoácidos refuerza el efecto: en estos mismos grupos, las repeticiones largas suelen ir seguidas de varios residuos del aminoácido prolina —y en ocasiones alanina—, un contexto que reduce la tendencia a formar agregados proteicos nocivos. En los peces, por el contrario, no se aprecia el sesgo hacia CAA en el extremo final y aparecen rachas largas de CAG por encima de lo esperado, lo que sugiere rutas evolutivas alternativas para gestionar el riesgo de expansión.
En nuestras proteínas, los tramos polyQ demasiado largos están detrás de patologías graves. Identificar mecanismos naturales —como interrupciones con CAA o flancos que desincentivan la expansión— ofrece ideas para terapias que imiten estos frenos evolutivos. «Los datos indican que la naturaleza no deja totalmente al azar la arquitectura de estas repeticiones, introduce ‘tapones’ internos y señales en los flancos que, en conjunto, disminuyen la probabilidad de expansiones peligrosas», señala Pablo Mier, profesor de Genética en la Universidad Pablo de Olavide e investigador en el CABD, que va a continuar estudiando estas secuencias proteicas gracias a un proyecto del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades que comienza este año.
Más allá del interés biológico básico, los resultados ofrecen claves para la medicina traslacional. Si las interrupciones de CAA y el diseño de flancos ‘desalentadores’ estabilizan de forma natural las regiones polyQ, estrategias que imiten estos frenos podrían ayudar a mantener a raya la longitud de las repeticiones en modelos de enfermedad. Entender la contribución del contexto de aminoácidos y de la dinámica mutacional a ambos lados del tramo permitirá perfilar dianas concretas con potencial terapéutico.
Referencia:
Moreno-Rodríguez, A., Pérez-Pulido, A. J., & Mier, P. (2025). Evolutionary perspective of the CAG/CAA interplay coding for pure polyglutamine stretches in proteins. NAR genomics and bioinformatics, 7(2), lqaf075. https://doi.org/10.1093/nargab/lqaf075 .
