Un equipo del grupo de Arquitectura y Dinámica Nuclear del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD) —liderado por Rafael R. Daga y Silvia Salas-Pino, profesores del Área de Genética de la Universidad Pablo de Olavide— ha descrito un nuevo mecanismo de acción de la hidroxiurea, un fármaco ampliamente utilizado en clínica. Además de frenar la proliferación celular (su efecto más conocido), la hidroxiurea interfiere en el plegamiento correcto de proteínas, un proceso clave para que funcionen adecuadamente dentro de la célula. El trabajo, realizado principalmente en levaduras y validado en células humanas, ha sido publicado en la revista PLOS Biology.
La hidroxiurea también se produce de manera natural en el organismo humano, pero en cantidades muy bajas. Su uso como fármaco en concentraciones muy superiores a las fisiológicas se debe a su capacidad antiproliferativa: inhibe la enzima responsable de sintetizar los componentes necesarios para la replicación del ADN, deteniendo así la división celular. Por ello, se emplea clínicamente para el tratamiento de diversos tipos de cáncer y de otras patologías como la anemia falciforme o la psoriasis.
En este trabajo, el grupo de la Dra. Salas-Pino y el Dr. Daga demuestra que la hidroxiurea desencadena también estrés de tioles, una forma de estrés oxidativo que dificulta que muchas proteínas adopten su forma correcta. Cuando esto ocurre, las proteínas pueden quedar ‘mal plegadas’ y tender a agruparse en estructuras anómalas dentro de la célula. Como consecuencia —al acumularse proteínas mal plegadas en el citoplasma, formando agregados— se activan los mecanismos de protección en el retículo endoplasmático, el orgánulo donde se fabrican y se pliegan muchas proteínas (especialmente las de membrana, que representan más de un tercio del total de proteínas celulares). Entre esas respuestas protectoras, el retículo endoplasmático aumenta su volumen y redistribuye chaperonas (proteínas ‘ayudantes’ del plegamiento) hacia la zona donde se concentran las proteínas defectuosas, para favorecer su reparación o su degradación.
Según los autores, estos efectos indican que la hidroxiurea puede tener un impacto profundo sobre la proteostasis, es decir, el conjunto de sistemas que mantienen las proteínas en buen estado y funcionando correctamente. Cuando la proteostasis falla, aumenta el riesgo de agregación proteica, un fenómeno asociado a procesos de envejecimiento y a enfermedades neurodegenerativas.
El hallazgo abre nuevas vías para entender mejor por qué la hidroxiurea no actúa igual en todos los pacientes y sugiere que estos efectos, hasta ahora poco explorados, podrían tener interés en el desarrollo de estrategias de medicina personalizada. En particular, el equipo plantea que la respuesta al fármaco podría verse modulada en enfermedades donde la arquitectura del núcleo celular y la gestión del estrés oxidativo desempeñan un papel importante, como algunas laminopatías y otros trastornos relacionados.
Colaboración y financiación
La investigación se ha desarrollado en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CSIC–UPO–Junta de Andalucía), en colaboración con equipos de la Universidad de Málaga (IBIMA-Plataforma Bionand y CIBER-ER), la Universidad Pompeu Fabra (CRG) y la Universidad de Salamanca (IBFG). El trabajo ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación.
Referencia:
Sánchez-Molina A, Bernal M, Posligua-García JD, Pérez-Pulido AJ, de Cubas L, Hidalgo E, Valdivieso MH, Salas-Pino S, Daga RR. (2025) Hydroxyurea induces an oxidative stress response that triggers ER expansion and cytoplasmic protein aggregation. PLoS Biol 23(11): e3003493. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003493
