Investigación

Activar una vía de defensa mitocondrial revierte el daño celular en modelos de encefalopatía etilmalónica

El grupo de investigación ‘Desarrollo y enfermedades musculares’ del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo logra corregir alteraciones fisiopatológicas en modelos celulares de esta grave enfermedad neurodegenerativa mediante una combinación de compuestos comerciales

Arriba, de izquierda a derecha, Diana Reche López, Paula Cilleros Holgado, Alejandra López Cabrera y José Manuel Romero Domínguez. Abajo, de izquierda a derecha, David Gómez Fernández, Ana Romero González, Raquel García-Salas, José Antonio Sánchez Alcázar, Mónica Álvarez Córdoba y Rocío Piñero Pérez. Autor: JM Ramos_fotografías.

Activar la respuesta mitocondrial a proteínas mal plegadas (mtUPR) puede ser clave para revertir el daño celular causado por la encefalopatía etilmalónica (EE), una enfermedad rara y grave sin tratamiento efectivo. Así lo demuestra un estudio del grupo de investigación del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD) ‘Desarrollo y enfermedades musculares’, liderado por el profesor de la Universidad Pablo de Olavide José Antonio Sánchez-Alcázar, recientemente publicado en la revista Antioxidants.

La encefalopatía etilmalónica genera una acumulación tóxica de sulfuro de hidrógeno y hierro, provoca un fuerte estrés oxidativo y daña el funcionamiento mitocondrial, lo que desencadena problemas neurológicos como retraso en el desarrollo, convulsiones y debilidad muscular. Buscando una vía terapéutica, el grupo de investigación trabajó con fibroblastos (células de la piel) derivados de pacientes con mutaciones en el gen ETHE1, origen de esta patología, y probaron una combinación de suplementos ya disponibles en el mercado: pterostilbeno, nicotinamida, riboflavina, tiamina, biotina, ácido lipoico y L-carnitina.

La activación de la vía de protección mitocondrial (mtUPR) corrige las alteraciones patológicas en los modelos celulares de la encefalopatía etilmalónica.

 

El tratamiento logró restaurar funciones mitocondriales esenciales, normalizar el metabolismo del azufre y del hierro, componentes esenciales para el correcto funcionamiento celular, y reducir significativamente el estrés oxidativo. Estas mejoras celulares sugieren que activar la mtUPR podría ser una estrategia viable para combatir los efectos de esta enfermedad, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas mediante el uso de compuestos accesibles y seguros.

Este trabajo, cuyo primer autor es José Manuel Romero Domínguez, se enmarca en el proyecto MITOCURE para la encefalopatía etilmalónica (MITOCURE-EECURE) y se ha desarrollado en colaboración con la Asociación de pacientes ‘Todos con Adán’.

José Manuel Romero Domínguez, primer autor del estudio. Foto de JM Ramos_fotografías.

La plataforma MITOCURE investiga la eficacia de distintas terapias farmacológicas en las células derivadas de los pacientes con mutaciones mitocondriales. Actualmente, el proyecto MITOCURE está realizando esta estrategia en más de 30 mutaciones diferentes que alteran, de manera directa o indirecta, el proceso de producción de energía por las mitocondrias, representando una vía esperanzadora para el abordaje de estas enfermedades complejas.

Con el objetivo de trasladar los resultados de la investigación a los pacientes, el grupo del Dr. Sánchez Alcázar colabora estrechamente con el equipo del Dr. Andrés Rodríguez Sacristán de la Unidad de Neuropediatría del Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, para la realización de un ensayo clínico en las enfermedades mitocondriales aplicando la aproximación de la medicina de precisión personalizada.

El grupo de investigación de la Universidad Pablo de Olavide desarrolla su trabajo en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo —centro mixto del CSIC, la UPO y la Junta de Andalucía— y emplea enfoques de medicina de precisión personalizada para la búsqueda de tratamientos en las enfermedades raras. Esta aproximación también se utiliza en otras líneas de investigación como los proyectos MYOCURE, orientado al estudio de miopatías congénitas; BRAINCURE, centrado en patologías neurodegenerativas vinculadas a la acumulación de hierro y a enfermedades desmielinizantes; y CANCERCURE, enfocado en el desarrollo de terapias individualizadas para personas con predisposición genética al cáncer.

Referencia del artículo:

Romero‑Domínguez JM, Cilleros‑Holgado P, Gómez‑Fernández D, Piñero‑Pérez R, Reche‑López D, Romero‑González A, Álvarez‑Córdoba M, López‑Cabrera A, De Oliveira MC, Rodríguez‑Sacristán A, González‑Granero S, García‑Verdugo JM, Aroca A & Sánchez‑Alcázar JA. Mitochondrial Unfolded Protein Response (mtUPR) Activation Improves Pathological Alterations in Cellular Models of Ethylmalonic Encephalopathy. Antioxidants, 2025, 14(6):741.

https://doi.org/10.3390/antiox14060741.

 

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