La falta de algunos genes en el clúster BEX/TCEAL podría relacionarse con algunas alteraciones asociadas al trastorno del espectro autista, según un estudio preclínico publicado en la revista Genome Biology y co-dirigido por el catedrático Jordi Garcia-Fernàndez, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), y el investigador Jaime J. Carvajal, de la Unidad de Excelencia DMC2 del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pablo de Olavide (UPO) y la Junta de Andalucía.
Se trata de nuevos genes derivados de transposones que están involucrados en funciones neurales complejas y que no han sido investigados hasta ahora dentro del contexto del trastorno del espectro autista y de otras patologías neurológicas. La investigación, llevada a cabo con modelos animales, también describe algunos mecanismos moleculares que son decisivos en el desarrollo del neocórtex en humanos y en otros mamíferos placentarios.
También son autores del trabajo los expertos de la UB Enrique Navas-Pérez, Bru Cormand, Gemma Marfany, Serena Mirra, Noelia Fernández-Castillo, Ester Antón y Carlos Herrera (miembros también del IBUB, el IRSJD y el CIBERER), Cristina Vicente García, Macarena López Mayorga (CSIC), Ángel M. Carrión y Antonio Rodríguez-Moreno (Facultad de Fisiología, Anatomía y Biología Celular de la UPO), y Eduardo Soriano y Fausto Ulloa (UBNeuro-CIBERNED). Asimismo, han formado parte de esta amplia investigación personal científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), la UPF, la Universidad de Murcia, la Estación Zoológica Anton Dohrn de Nápoles (Italia) y la Universidad Carolina (República Checa).
Domesticación de transposones: ¿cómo originar nuevos genes funcionales?
El clúster BEX/TCEAL es una familia génica de 14 genes poco estudiada y ubicada en el cromosoma X. Esta familia génica codifica unas pequeñas proteínas -del grupo de las hub proteins– que cambian su configuración según el contexto molecular en el que se encuentran.
El artículo constata que el grupo génico BEX/TCEAL se originó por un proceso conocido como la domesticación molecular de transposones (elementos genéticos móviles que se pueden insertar en diferentes lugares del genoma). Mediante este proceso, un gen transposónico no funcional puede convertirse en un nuevo componente activo del genoma (transposón domesticado) que evoluciona de manera similar al resto de genes.
Los transposones son considerados como una fuente de innovación y adaptación evolutivas en los seres vivos. “Son componentes genéticos que normalmente no tienen función o bien son perjudiciales para el genoma huésped. Sin embargo, en el caso del clúster BEX/TCEAL fueron domesticados por la maquinaria molecular del ancestro de los mamíferos placentarios. Es decir, se convirtieron en nuevos genes”, apunta el catedrático Jordi García-Fernández, director del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB y jefe del Grupo de Investigación Evolución y Desarrollo (Evo-Devo).
Según el investigador Jaime J. Carvajal, vicedirector del CABD y jefe del Grupo de Investigación Embriología Molecular, “es muy posible que eventos como este que describimos hayan tenido una gran importancia en el establecimiento de características únicas de los mamíferos. Nos asomamos por lo tanto a la función de una serie de genes que pueden haber contribuido al establecimiento de propiedades cerebrales específicas de los mamíferos placentarios”.
Durante el proceso evolutivo, los transposones pueden perder su capacidad de saltar “debido a nuevas mutaciones, que sumadas a los efectos de la vecindad de las regiones reguladoras donde se encuentran, transforman estos componentes móviles en genes genuinamente nuevos que no han aparecido anteriormente durante la evolución. Son absolutas novedades génicas”, explica el investigador Enrique Navas-Pérez (UB-IBUB).
Genes relacionados con el trastorno del espectro autista
El estudio constata que la eliminación o modificación del gen BEX3 -un componente del clúster BEX/TCEAL– tiene un efecto decisivo sobre la ruta m-TOR, una vía metabólica relacionada con proliferación y diferenciación de muchos tejidos, y especialmente, del sistema nervioso. En otros estudios, otros genes del clúster se han relacionado con las neurotrofinas (moléculas que regulan la proliferación neural en el sistema nervioso embrionario) y el p75, un receptor implicado en la muerte neuronal.
Las conclusiones indican que el gen BEX3 -y probablemente otros componentes del complejo BEX/TCEA -podría estar implicado en diferentes aspectos de la patología del espectro autista y otras afecciones neurológicas. Así, los ratones afectados por la falta de uno de estos genes muestran alteraciones del comportamiento asociadas al trastorno de espectro autista, además de manifestar algunos cambios anatómicos y esqueléticos. “Los ratones a los que les falta el gen Bex3 son antisociales, y no se relacionan con otros ratones”, indica el investigador Ángel Carrión, del departamento de Neurociencias de la UPO.
“Se trata de nuevos genes derivados de transposones que están involucrados en funciones neurales complejas y que no han sido investigados hasta el momento dentro del contexto del trastorno del espectro autista y de otras patologías neurológicas”, apuntan los investigadores. “Pese a ser genes muy jóvenes en términos evolutivos, han conseguido integrarse en rutas biológicas ya establecidas, convirtiéndose en imprescindibles para el correcto funcionamiento del animal”, afirma Cristina Vicente-García, co-primer autor del artículo junto con Enrique Navas-Pérez y Serena Mirra.
Los autores también revelan que el nivel de expresión de estos genes en individuos del espectro autista es bajo. Como resultado, se ha observado un amplio abanico de manifestaciones en los modelos de laboratorio, en concreto, desde el autismo hasta comportamientos compulsivos.
Un proceso decisivo en la evolución de los mamíferos placentarios
Solo se conocen unos pocos genes en mamíferos placentarios –y en concreto, ningún clúster de genes- que deriven de la domesticación molecular de los transposones. Por ejemplo, las proteínas RAG1/2, que son componentes clave del sistema inmune adaptativo de los vertebrados, o bien las sincitinas, que han permitido el desarrollo de la placenta compleja.
“Por lo tanto, consideramos que la domesticación de estos transposones también fue un proceso importante en el desarrollo del neocórtex en el grupo de los mamíferos placentarios, dentro del cual nos encontramos nosotros, los humanos. Así, el efecto que generó el clúster BEX/TCEAL sobre el genoma ancestral influyó en el desarrollo del cerebro de los placentarios”, subrayan los investigadores.
“Aún queda pendiente estudiar 14 genes nuevos -prácticamente no estudiados hasta ahora- que pueden estar involucrados en la formación del cerebro complejo y en las diversas manifestaciones del espectro autista. También es muy sugerente la relación virus-transposones-sistema inmune. Por ejemplo, la composición de las familias de transposones del genoma de los murciélagos es excepcional entre los mamíferos y los murciélagos son inmunes a muchas infecciones víricas”, concluye Jordi Garcia-Fernández
Artículo completo: Enrique Navas-Pérez, Cristina Vicente-García, Serena Mirra, Demian Burguera, Noelia Fernández-Castillo, José Luis Ferrán, Macarena López-Mayorga, Marta Alaiz-Noya, Irene Suárez-Pereira, Ester Antón- alindo, Fausto Ulloa, Carlos Herrera-Úbeda, Pol Cuscó, Rafael Falcón-Moya, Antonio Rodríguez-Moreno, Salvatore D’Aniello, Bru Cormand, Gemma Marfany, Eduardo Soriano, Ángel M. Carrión, Jaime J. Carvajal, Jordi Garcia-Fernàndez. ‘Characterization of an eutherian gene cluster generated after transposon domestication identifies Bex3 as relevantfor advanced neurological functions’. Genome Biology. DOI: 10.1186/s13059-020-02172
