Investigación

Investigación pionera de la UPO abre nuevas posibilidades terapéuticas para la neurodegeneración por acumulación de hierro

Medicina de precisión personalizada como estrategia terapéutica para la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN).

Un equipo de investigación de la Universidad Pablo de Olavide (UPO), en colaboración con el Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre (Brasil), ha desarrollado un nuevo tratamiento basado en medicina de precisión que podría mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes con PKAN, una de las formas más prevalentes de neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NACH). Los resultados de este innovador estudio han sido publicados en la revista internacional Orphanet Journal of Rare Diseases.

El estudio traslacional, liderado por el Dr. José Antonio Sánchez Alcázar (UPO) junto a la Dra. Alessandra Pereira (Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, Brasil), demuestra que, en los modelos celulares derivados de tres pacientes con PKAN, un tratamiento combinado de pantotenato, pantetina, omega-3 y vitamina E logra reducir la acumulación de hierro y mejorar la función del enzima mutante PANK2, cuya alteración causa esta enfermedad. Además, la investigación muestra que esta combinación terapéutica, añadida a la medicación neurológica estándar, estabilizó o mejoró los síntomas clínicos en los pacientes estudiados.

De izquierda a derecha, Mónica Álvarez Córdoba, Alejandra López Cabrera, Jennifer García de la Torre, José Antonio Sánchez Alcázar, Diana Reche López, David Gómez Fernández, José Manuel Romero Domínguez, Ana Romero González y Paula Cilleros Holgado.

Un avance clave en el tratamiento de la PKAN

PKAN es el subtipo más frecuente de un grupo de enfermedades raras conocidas como neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NACH o NBIA, por sus siglas en inglés). Estas enfermedades afectan principalmente a niños en su primera década de vida y se caracterizan por distonía progresiva, espasticidad, atrofia óptica o degeneración de la retina, problemas neuropsiquiátricos y disfunción motora grave, para las cuales no existe cura ni tratamientos estándar.

En trabajos previos, el grupo científico de la UPO demostró en los fibroblastos y células neuronales derivados de los pacientes PKAN que la deficiencia del enzima PANK2 provoca una acumulación de hierro y una severa deficiencia en la función de diversos procesos mitocondriales esenciales para la producción de energía. Concretamente se ve afectada la síntesis de lípidos mitocondriales, la formación de proteínas con centros hierro-azufre y la actividad de la piruvato deshidrogenasa y del complejo I mitocondrial, todos ellos procesos esenciales en la función mitocondrial.

En el presente trabajo han identificado que el combinado de pantotenato, pantetina (con el objetivo de aumentar los niveles de PANK2), y omega-3 y vitamina E (dirigido al estrés oxidativo y la peroxidación lipídica) es capaz de eliminar la acumulación de hierro y aumentar los niveles de expresión del enzima mutante PANK2 en las células derivadas de los pacientes. El aumento de los niveles de expresión del enzima mutante se asoció con una mejora significativa en las principales alteraciones patológicas de las células PKAN.

Además, la complementación de la medicación neurológica de los pacientes con PKAN con el combinado de pantotenato, pantetina, omega 3 y vitamina E mejoró o retrasó la progresión de la disfunción motora de los pacientes. Así, la suplementación con este combinado puede ser de ayuda para el tratamiento de pacientes con PKAN con niveles de expresión residual del enzima PANK2.

El investigador José Antonio Sánchez Alcázar.

Proyecto BrainCure

El nuevo tratamiento se enmarca en el Proyecto BrainCure, una iniciativa pionera en medicina personalizada dirigida por el Dr. Sánchez Alcázar, profesor del Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular de la UPO. Desde su inicio en 2014, el equipo ha desarrollado modelos celulares específicos derivados de fibroblastos y células neuronales de pacientes, evaluando distintas opciones terapéuticas y seleccionando las más efectivas según las mutaciones genéticas individuales.

En la actualidad el Proyecto BrainCure está realizando medicina de precisión en los 5 subtipos más frecuentes: PKAN, neurodegeneración asociada a pantotenato kinasa, con mutaciones en el gen PANK2; PLAN, neurodegeneración asociada a PLA2G6, con mutaciones en el gen PLA2G6; BPAN, neurodegeneración asociada a la proteína beta-propeller, con mutaciones en el gen WDR45; MPAN, neurodegeneración asociada a la proteína de la membrana mitocondrial, con mutaciones en el gen C19orf12; y FAHN, neurodegeneración asociada a la hidroxilasa de ácidos grasos, con mutaciones en el gen FA2H.

Reconocimientos y alcance internacional

Este avance ha sido posible gracias al apoyo de instituciones como el Instituto de Salud Carlos III (FIS PI19/00377, PI22/00142 y Fondo Europeo de Desarrollo Regional, FEDER-Unión Europea), la Junta de Andalucía (CTS-5725 y PY18-850), la Fundación MERCK Salud y FEDER (Federación Española de Enfermedades Raras).

El equipo científico de la Universidad Pablo de Olavide, que desarrolla su trabajo en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (centro mixto del CSIC, UPO y Junta de Andalucía) está realizando actualmente medicina personalizada en más de 40 pacientes procedentes de España y otros países como Brasil, Colombia, México, EEUU, Francia, Reino Unido, Holanda, Hungría y Polonia, aplicando este método, además de en el proyecto BRAINCURE, en sus diferentes proyectos, como MYOCURE (centrado en las miopatías congénitas), MITOCURE (centrado en enfermedades mitocondriales), y CANCERCURE (centrado en la búsqueda de tratamientos personalizados para la susceptibilidad genética al cáncer).

Referencia científica:

Pereira A, Fischinger Moura de Souza C, Álvarez-Córdoba M, Reche-López D, Sánchez-Alcázar JA. A therapeutic approach to pantothenate kinase associated neurodegeneration: a pilot study. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2024 Nov 28;19(1):442. DOI: 10.1186/s13023-024-03453-x

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